Мобильная версия сайта

Кладрибин (Cladribine) как препарат для лечения рассеянного склероза.

Доброго времени суток. Перевёл интересную статейку про Кладрибин (Cladribine), найти её на английском языке можно вот тут http://multiple-sclerosis-research.blogspot.com/ . Слова и размышления автора я выделю фиолетовым оттенком, итак.

***

Кладрибин (Cladribine) не влияет на прогрессирующий РС. Данные говорят иначе.

Основываясь на недавних сообщениях что кладрибин может предотвратить возникновение  oligoclonal bands (иммуноглобулин) у пациентов с реметирующим рассеянным склерозом, появились комментарии, что кладрибин не имеет никакого эффекта на прогрессию  РСа. Что ж давайте заглянем назад  в бумаги.


Rice GP, Filippi M, Comi G. Кладрибин и прогрессирующий РС: клинические и MRI итоги контролируемых испытаний в нескольких центрах. MRI тестовой группы на кладрибине. Neurology. 2000 Mar 14;54(5):1145-55.

Цель исследования:
Оценить  безопасность  и эффективность  использования двойных доз кладибрина у пациентов с прогрессирующим рассеянным склерозом.         

Предпосылки:
Лечение кладрибином пациентов с прогрессирующим РСом ранее, в одноцентровом, плацебо контролируемом клиническом испытании показало стабилизацию заболевания.

Методы:
В текущем исследовании 159 пациентов со средним Kurtzke's Expanded Disability Status Scale (EDSS) 6.0 были рандоминизированы для приема плацебо, либо  кладрибина в расчете 0,07 мг\кг\день  в течении 5-ти дней через каждые 4 недели от двух до шести циклов (общая доза 0.7 мг\кг или 2.1 мг\кг соответственно), затем плацебо, в общей сложности 9 циклов. Тридцать  процентов пациентов было с первично прогрессирующим рассеянным склерозом (PPMS), 70%  имело вторично прогрессирующим рассеянным склероз (SPMS). EDSS и Scripps Neurologic Rating Scale (SNRS)   оценивались раз в два месяца, МРТ  делали раз в 6 месяцев.  Главной  шкалой  измерения результатов была инвалидизация пациента (т.е. изменения в EDSS).

Результаты:
Никаких усредненных изменений в инвалидизации между группами к концу 12-го месяца двойного слепого исследования не произошло. Оба варианта лечения кладрибином превосходили плацебо когда дело касалось пациентов имеющих подсвеченные гадолинием (gadolinium) Т1 очаги, среднее количество очагов и их размеры (p < or = 0.003). Разница была статистически значимой во время 6-ти месячной оценки,  с <  или = 90%  уменьшения в размерах и количестве Т1 очагов, что  продолжалось до конца исследования. Этот  эффект в основном отделялся вместе с группой ВПРС пациентов. Т2 ноша заболевания показала сдержанное улучшение у пациентов что принимали кладрибин и ухудшение у пациентов что  принимали плацебо. Большинство побочных эффектов были легкими и  умеренными, не ограничивали в лечении.
  
Заключение:
Использование кладрибина в качестве лечения не привело к   значительным  эффектам изменения EDSS или SNRS у пациентов. Оба типа  доз кладрибина произвели и  удержали значительное уменьшение в наличии, количестве и размерах подсвеченных гадолинием Т1 очагов на МРТ, и  кладрибин в дозе 2.1 мг\кг уменьшил накопление Т2 очагов. Кладрибин до доз 2.1мг\кг безопасен для применения и хорошо переносится.


Итак, вот и оно “Нет значительного эффекта от лечения”.

Сразу отмечено использованные дозы были от 0.7 до 2.1 мг\кг, не 3.5 мг\кг, как используют в лицензированной пероральной дозе. Но мы так же должны помнить, что пероральный вариант примерно на 50%  активен в сравнении с вариантом подкожным или внутривенным.

Цель  исследования была посмотреть на эффект изменения EDSS (что на самом деле не более чем измерение способности ходить) в течении 12-ти месячного периода. Именно поэтому эти клинические исследования и были обречены на провал, они сфокусировались на функциях нижних конечностей, что привело к провалу многих клинических испытаний и к тому  же они длились 12 месяцев.  Лишь для получения одного эффекта “истощения” понадобится 2-3 месяца приема  высоких доз  препарата, значит, сам препарат  должен будет работать  в течении 9 месяцев. The ASCEND trial (видимо восходящие исследования) показали отсутствие эффекта на EDSS в течении 2-ух лет и предположили необходимость  до 3-ех лет что бы отследить данный исход. 

Однако кладрибин не был инертным и он блокировал увеличение подсвеченных гадолинием очагов. Основываясь на исследованиях рецидивирующего РС, для выявления положительного результата потребовалось  всего около 6-ти месяцев, поэтому клинические исследования и были способны это увидеть. Мы знаем, что очаги и обострения повреждают нейроны и поэтому преимущества были достигнуты уменьшением очагов. Так же согласно результату было меньше и Т2  очагов. Исследование у некоторых пациентов продолжалось 2 года.


Влияние кладрибина на Т(1) “черные дыры” изменения при прогрессирующем РСе.

Filippi M, Rovaris M, Rice GP, Sormani MP, Iannucci G, Giacomotti L, Comi G. J Neurol Sci. 2000 May 1;176(1):42-4.  Мы сравнили изменения в объеме Т(1)- hypointense (черные дыры) очагов, видимых в мозге на МРТ  снимках 159 пациентов с прогрессирующим РС-ом, тех кто  участвовали в двойных слепых, плацебо контролируемом исследовании оценивающем эффективность двух доз кладрибина. Не смотря на то что  у пациентов что принимали кладрибин была тенденция к более низким увеличениям в объеме Т(1)- hypointense очагов чем у тех кого лечили плацебо, статистически значимого эффекта кладрибин  на накопление Т(1)- hypointense очагов в период одного года  двойной слепой-фазы исследования найдено не было. Более того, не было замечено значительного эффекта от лечения и в подгруппе из 22 пациентов, что получали плацебо во время двойной слепой фазы исследования и кладрибин  во время последующего одного года открытой фазы. Мы пришли к выводу что кладрибин  не имеет значительного эффекта на механизм ведущий к глубокой нейродегенерации при прогрессирующем рассеянном склерозе.

  
Но  эта работа слишком маленькая что сделать хоть какие-то значимые комментарии. 

Вот некоторые посты DrK уместные к сообщению Prof Rejdak. 




  
  
Лейкемия у детей – что эти исследования имеют общего с использованием кладрибина (2-chlorodeoxyadenosine) пациентами с РСом?

В общем, уже более чем 20 лет назад они показали что кладрибин проникает в спинномозговую жидкость и  в довольно  значимых концентрациях (около 1\5 – 1\4 плазмы)

В то время как это свойство не уникально (среди лекарств что используют для пациентов с РС-омРРррраув) для кладрибина, этот препарат единственный где механизм его действия довольно сильно предполагает прямой эффект на центральную нервную систему.

Проникновение в головной мозг может быть крайне важным для механизма, по которому кладрибин может потенциально работать, причем не только для тех кому диагноз  РС был поставлен недавно, но и у людей с прогрессирующим РС-ом (EDSS>6). Не смотря на то что в поздних стадиях РСа повреждение гемато-энцефалического барьера, как правило, уменьшено и таким образом воспалительных клеток из  кровотока попадает меньше, мы все так  же знаем что воспаление играет важную роль в заболевании, включая и его более поздние стадии. Препарат что может воздействовать на Т и B лимфоциты, и возможно клетки плазмы, напрямую в головном мозге пациента с РСом, даже в условиях не ослабленного гемато-энцефалического барьера, может быть  эффективным в сохранении важных функций, таких как сила верхних конечностей, координация, сознание, речь.  

***

Если у Вас есть  какие-либо интересные работы на английском языке связанные с нейрогенезом, ремиелинизацией, нейронными травмами и  нейродегенеративными заболеваниями, присылайте ссылки, всегда буду рад помочь с переводом. Удачи  Вам. 

Комментариев нет:

Отправить комментарий